身边科学家成功科研故事武大生科院宋保

近日，来自武汉大学、中科院上海生命科学研究院以及新加坡科技研究局的研究人员在研究中，通过消除肝细胞中的gp78或SCAP以及施用一种叫桦木醇的化合物，阻断了固醇调节因子结合蛋白（SREBP）通路——脂质稳态的一个关键决定因素。相关研究结果发表在12月27日的肝病学领域国际顶级学术期刊《Hepatology》。

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三个最常见的原因。在过去的十年中，HCC的治疗已经发生了持续演变，使用肝切除、肝移植、局部疗法，可以有效地管理患者。另外，基于分子标记的癌症分类，可以有效地预测复发和转移，这提高了医生和患者选择合适治疗方案的能力，从而达到更好的预后。然而，HCC患者的预后仍然不佳，因为肝癌术后复发和转移率仍然很高。因此，确定可用来预测HCC进展的更可靠的生物标志物，增加我们对于其进展机制的了解，将有助于开发更好的肿瘤治疗方案，并延长肝癌患者的生存期。最近，有研究报道肿瘤组织中发生了代谢改变。一些HCC研究的结果表明，代谢功能障碍有助于HCC的形成及其发展。

固醇调节因子结合蛋白（SREBP）是调控脂质代谢的一个关键调节因子。SREBPs首先被合成为非活性前体，并与SREBP裂解激活蛋白（SCAP）形成一个复合物。当细胞胆固醇水平增加时，SCAP-SREBP复合物被Insig-1/-2蛋白保留在内质网（ER）中。然而，当细胞固醇水平下降时，SCAP从Insig-1/-2解离，并把SREBPs送到高尔基体。然后，SREBPs经过蛋白酶裂解，释放出活性的N末端转录结构域，它们进入细胞核并激活负责脂质合成与吸收的基因。除了固醇的波动之外，SREBP蛋白质水解也可能被gp78调节，gp78是介导Insig-1/-2降解的一种ER膜锚定泛素连接酶。消除小鼠肝脏中的gp78可以增加Insig-1/-2的水平，减缓脂质的生物合成，并降低对饮食和衰老诱导的肥胖和葡萄糖不耐受的易感性。此外，白桦脂醇——桦树皮中富含的一种五环三萜类化合物，已被发现可结合和促进SCAP与Insig-1/-2的相互作用，从而防止饮食引起的肥胖和动脉粥样硬化斑块。

已有研究在雄激素非依赖性前列腺癌和胶质母细胞瘤的进展中，发现了SREBP通路的上调，并且增加了的脂肪酸合成（这是由SREBP通路调节的）可增强患者的HCC，从而表明SREBP通路可能在癌症中发挥作用。

在本研究中，研究人员旨在探讨SREBP通路对肝癌发展所起的作用。二乙酰亚硝铵Diethylnitrosamine（DEN）是一种广泛使用的HCC诱导剂，DEN诱发的HCC类似于人类肝癌。通过给肝脏特异性gp78(L-gp78-/-)和SCAP(L-SCAP-/-)基因敲除小鼠施用单剂量的DEN，研究人员发现，这两个模型具有抑制的SREBP途径和减少的脂质生物合成，不易发展DEN诱发性肝癌发生。研究人员进一步发现，一旦gp78或SCAP消融后，炎性细胞因子的表达被显著抑制。此外，白桦酯醇治疗可有效地减弱C57BL/6J小鼠（用DEN攻击）的炎症反应与HCC发展。这些结果表明，SREBP途径的抑制，可以作为治疗HCC的一个潜在治疗策略。